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• Brooke Davis (Sophia Bush) (1-8)

Ex-líder de torcida da Tree Hill High, é independente, sedutora e sabe como manipular os homens. Rica e popular no colégio, não mede esforços para conquistá-los. Era, nos primeiros episódios da série, a vadia da escola. Ao conhecer Lucas, torna-se frágil e vulnerável sentimentalmente falando, mas a traição de Lucas com Peyton a torna forte e faz com que crie uma linha de roupas chamada "Clothes over Bro's" (Roupas acima de garotos, em referencia à sua decepção amorosa). Contudo, o triangulo amoroso prevalece até a quarta temporada, quando Lucas assume verdadeiramente seu amor a Peyton e Brooke é obrigada a seguir seu próprio caminho. Mas, mesmo assim, Brooke recupera sua amizade com Peyton, vira amiga de Lucas e apóia o casal. Na 5ª temporada, vemos o sucesso que se tornou a sua empresa de roupas, criada ainda no colégio. Rica, volta a Tree Hill para restabelecer as amizades e para abrir uma filial de sua loja. Seu sonho passa a ser construir uma família. Contudo, descobre, na 7ª temporada, sua incapacidade de ter filhos. Antes disso, já tinha demonstrado seu interesse pela maternidade ao cuidar de duas garotas, uma bebe que precisava de ajuda para fazer uma cirurgia e uma adolescente problemática, Sam, que, depois de planejar um assalto à loja de Brooke, aos poucos passa a amá-la. Na atual temporada, Brooke tem como melhor amiga Haley, com quem conversa e desabafa, já que Peyton se mudou para longe. Seu atual namorado é Julian, produtor de filmes, que conheceu quando este foi a Tree Hill em busca de Peyton, sua ex-namorada. Victoria, mãe de Brooke, é a diretora de sua empresa em Nova York, mas nunca demonstrou afeto pela filha. Contudo, esse quadro muda quando Victoria percebe o quanto havia sendo injusta e fria com a filha, resolvendo entregar toda a empresa para Brooke e apoiá la em seu romance com Julian. Na 7ª temporada, Brooke contrata uma modelo para a sua nova linha de roupas, a recém-liberada-da-reabilitação Alex Dupré, que se apaixona por Julian e acaba se tornando a protagonista de um filme escrito por ela e dirigido por ele. Contudo, Alex amadurece e se limita ao trabalho de atuar no filme de Julian, deixando o casal em paz. Brooke, então, aprova o filme e é pedida em casamento por Julian no final da temporada.

• Lucas Scott (Chad Michael Murray) (1-6;8)

É um rapaz que tinha, como grande rival, seu meio-irmão Nathan, já que Nathan era arrogante por ser o capitão do time de basquete de Tree Hill High e por seu pai ter escolhido sua mãe, Deb, ao invés da mãe de Lucas, Karen. Ao entrar para o time de basquete, Lucas e Nathan, depois de muitas brigas, conseguem se aproximar. Devido ao fato de seu pai, Dan, não ter sido presente em sua vida, Lucas cresceu com o apoio de seu tio Keith, irmão de Dan, que morre assassinado por ele, já que Dan passou a invejar a relação de Keith e Lucas e de Keith e Karen, a mãe de Lucas. Lucas descobre um problema cardíaco que o impede de jogar integralmente nos jogos, o mesmo problema que seu pai Dan enfrenta. Com relação a sua vida amorosa, Lucas sempre teve problemas em estabilizar seus relacionamentos: no mesmo momento que namorava Peyton, gostava de Brooke. Quando começa a namorar Brooke, fica novamente com Peyton. Esse dilema se intensifica na 5ª temporada, 4 anos após a formatura no colégio, quando Lucas começa a namorar Lindsay. Finalmente, na 6ª temporada, Lucas percebe que Peyton é seu amor e a pede em casamento, deixando o seriado no último episódio dessa temporada, juntamente com Peyton e a filha recém-nascida do casal.

• Nathan Scott (James Lafferty) (1-8)

Era o astro do time de basquete da escola e fazia parte da mais rica família da cidade. É obrigado a aceitar seu meio-irmão odiado em seu time de basquete do colégio e, com isso, acabam se tornando amigos e verdadeiros irmãos. Casou-se adolescente com Haley, sua colega de sala, tutora, e melhor amiga de Lucas. A relação dos dois é conturbada, cheia de entraves e os pais de Nathan não aprovam, à primeira vista, o casamento do casal. Mas sua relação com Haley, verdadeira e forte, sobrevive a todos os problemas e faz com que Nathan amadureça ao longo das temporadas e deixe de ser arrogante, passando a ser um marido e pai exemplar e um ótimo jogador de basquete. Após muitas tentativas e após ter superado um acidente que o deixou de cadeira de rodas momentaneamente, Nathan consegue, no final da 6ª temporada, ser convocado para jogar pelo time Charlotte Bobcats da NBA. Na 7ª temporada, enfrenta problemas com uma suposta amante exigindo dinheiro da família e, por isso, também enfrenta problemas com sua renovação de contrato com a NBA. No final dessa temporada, se encarrega de dar suporte à sua mulher Haley, apoiando-a em sua nova tour e quando esta perde sua mãe.

• Peyton Sawyer (Hilarie Burton) (1-6;8)

Começa a série namorando Nathan, que a desprezava. Era uma líder de torcida que já passou por inúmeras desilusões amorosas, a destacar: Nathan, Lucas e Jake. É melhor amiga de Brooke, com a qual disputa, em grande parte da série, o amor de Lucas. Contudo, após Lucas declarar seu amor por Peyton, elas permanecem grandes amigas e Brooke segue outro caminho no que diz respeito ao amor. Amante da música punk e de artes em geral, tornou-se produtora e descobriu, junto com Haley, a astro do rock, Mia. Peyton é uma artista talentosa, mas retraída, que consegue realizar seu sonho e lançar um CD. Perdeu a mãe cedo e, na adolescência, descobriu que é adotada. Passou por um processo de auto-conhecimento depois disso, principalmente ao conhecer a mãe biológica, doente terminal de câncer. Ao engravidar de Lucas, descobre uma doença que, no parto, poderia matá-la ou matar o bebe; mas, mesmo assim, resolve prosseguir com a gravidez. Abandona a série no final da 6ª temporada, quando casa com Lucas e consegue sobreviver ao parto, dando luz à filha do casal: Sawyer Brooke Scott.

• Haley James (Bethany Joy Galeotti) (1-8)

Haley James, melhor amiga de Lucas Scott e garçonete do Karen's Cafe, era a típica nerd da escola mas, juntamente com Lucas, começa a se envolver com os populares do colégio Tree Hill High, sobretudo com Nathan, para o desgosto inicial de Lucas, que, nas primeiras temporadas, não se dava bem com o meio-irmão. Desde o início da série, demonstrava grande talento em cantar, saindo na 2ª temporada em tour com o polêmico personagem Chris Keller, abandonando Nathan. Isso trouxe muitos problemas ao casal, problemas devidamente superados, já que Haley e Nathan acabam se casando. Na formatura de Tree Hill High, torna-se a oradora e, durante seu discurso, sua bolsa estoura e sai às pressas dar a luz ao seu filho e de Nathan, James Lucas Scott. Haley reviveu seu sonho de gravar um segundo disco com sua amiga Peyton Sawyer ( 5-6-7) e atualmente saiu em tour novamente com seu marido e seu filho Jamie, com 7 anos. Na 7ª temporada, se reaproxima de sua irma Quinn, que inicia sua participação no seriado. Juntas, assistem à morte de sua mãe, o que leva Haley a uma profunda depressão, que, aos poucos, se supera até o fim da temporada, quando descobre estar grávida novamente.